DIABETES MELLITUS (PATHOGENESIS AND PATHOPHYSIOLOGY)

Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Mellitus

Tubuh manusia membutuhkan energi agar dapat berfungsi dengan baik. Energi tersebut diperoleh dari hasil pengolahan makanan melalui proses pencernaan di usus. Di dalam saluran pencernaan itu, makanan dipecah menjadi bahan dasar dari makanan tersebut. Karbohidrat menjadi glukosa, protein menjadi menjadi asam amino, dan lemak menjadi asam lemak. Ketiga zat makanan tersebut akan diserap oleh usus kemudian masuk ke dalam pembuluh darah dan akan diedarkan ke seluruh tubuh untuk dipergunakan sebagai bahan bakar. Dalam proses metabolisme, insulin memegang peranan sangat penting yaitu memasukkan glukosa ke dalam sel, untuk selanjutnya digunakan sebagai bahan baker. Pengeluaran insulin tergantung pada kadar glukosa dalam darah. Kadar glukosa darah sebesar > 70 mg/dl akan menstimulasi sintesa insulin. Insulin yang diterima oleh reseptor pada sel target, akan mengaktivasi tyrosin kinase dimana akan terjadi aktivasi sintesa protein, glikogen, lipogenesis dan meningkatkan transport glukosa ke dalam otot skelet dan jaringan adipose dengan bantuan transporter glukosa (GLUT 4).

a. Menurut Brunner dan Suddarth(2001), pathogenesis  DM yaitu:

1). Diabetes Tipe I

Pada diabetes tipe I terdapat ketidak mampuan untuk menghasilkan insulin karena sel-sel beta pan-kreas telah dihancurkan oleh proses autoimun. Hiper-glikemia puasa terjadi akibat produksi glukosa yang tidak terukur oleh hati. Di samping itu, glukosa yang berasal dari makanan tidak dapat disimpan dalam hati meskipun tetap berada dalam darah dan menimbulkan hiperglikemia post prandial (sesudah makan).

Jika konsentrasi glukosa dalam darah cukup tinggi, ginjal tidak dapat menyerap kembali semua glukosa yang tersaring keluar : akibatnya, glukosa tersebut muncul dalam urin (glukosuria). Ketika glukosa yangberlabihan diekskresikan ke urin, ekskresi ini akan disertai pengeluarancairan dan elektrolit yang berlebihan pula. Keadaan ini dinamakan dieresis osmotik. Sebagai akibat dari kehilangan cairan yang berlebihan, pasien akan mengalami peningkatan dalam berkemih (poliuria) dan rasa haus (polidipsia).

Defisiensi insulin juga mengganggu metabolisme protein dan lemak yang menyebabkan penurunan berat badan. Pasien dapat mengalami peningkatan seera makan (Polifagia), akibat menurunnya simpanan kalori, gejala lainnya mencakup kelelahan dan kelemahan.

2). Diabetes Tipe II

Pada diabetes tipe II terdapat dua masalah utama yaitu yang berhubungan dengan insulin, yaitu : resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin. Normalnya insulin akan terikat dengan reseptor khusus pada permukaan sel sebagai akibat terikatnya insulin dengan reseptor tersebut, terjadi sel resistensi insulin pada diabetes tipe II disertai dengan penurunan reaksi intra sel ini. Dengan demikian insuliin menjadi tidak efektif untuk menstimulasi pengambilan glukosa oleh jaringan.

Untuk mengatasi resistensi insulin dan mencegah terbentuknya glukosa dalam darah, harus terdapat peningkatan jumlah insulin yang disekresikan pada penderita toleransi glukosa terganggu, keadaan ini ter-jadi akibat sekresi insulin yang berlebihan, dan kadar glukosa akan dipertahankan pada tingkat yang normal atau sedikit meningkat. Namun untuk mengimbangi peningkatan kebutuhan akan insulin, maka kadar glukosa akan meningkat dan terjadi diabetes tipe II.

Manifestasi klinik

Menurut Price (1995) manifestasi klinis dari DM adalah sebagai berikut :

DM tidak tergantung insulin / DM Tipe II

Penderita mungkin sama sekali tidak memperlihatkan gejala apapun, pada hiperglikemia yang lebih berat, mungkin memperlihatkan polidipsi, poliuri, lemah, dan somnolen, biasanya tidak mengalami ketoasidosis, kalau hiperglikemia berat dan tidak respon terhadap terapi diet mungkin diperlukan terapi insulin untuk menormalkan kadar glukosanya. Kadar insulin sendiri mungkin berkurang normal atau mungkin meninggi tetapi tidak memadai untuk mempertahankan kadar glukosa darah normal. Penderita juga resisten terhadap insulin eksogen.

Pada DM tipe II, kelainan terletak di beberapa tempat :

Sekresi insulin oleh pankreas mungkin cukup, tetapi terdapat keterlambatan, sehingga glukosa sudah diabsorpsi masuk darah tapi insulin belum memadai.

·         Jumlah reseptor di jaringan perifer kurang (antara 20.000 – 30.000); pada obesitas bahkan hanya sekitar 20.000.

·         Jumlah reseptor cukup, tetapi kualitas reseptor jelek, sehingga insulin tidak efektif.

·         Terdapat kelainan di pasca reseptor, sehingga proses glikolisis intra seluler terganggu.

·         Adanya kelainan campuran di antara no 1,2,3 dan 4

Patogenesis DM Tipe 2

Pada DM Tipe 2 jumlah insulin normal, malah mungkin lebih banyak tetapi reseptor insulin yang terdapat pada permukaan sel kurang. Reseptor insulin ini diibaratkan sebagai lubang kunci pintu masuk ke dalam sel. Pada keadaan tadi jumlah lubang kuncinya yang kurang, hingga meskipun anak kuncinya (insulin) banyak, tetapi karena lubang kuncinya (reseptor) kurang, maka glukosa yang masuk sel akan sedikit, sehingga sel akan kekurangan glukosa dan glukosa di dalam darah akan meningkat. Dengan demikian keadaan ini sama dengan pada DM Tipe 1. Perbedaanya adalah DM Tipe 2 disamping kadar glukosa tinggi,juga kadar insulin tinggi atau normal. Keadaan ini disebut resistensi insulin.

Faktor-faktor yang banyak berperan sebagai penyebab resistensi insulin:

1. Obesitas terutama yang bersifat sentral (bentuk apel)

2. Diet tinggi lemak dan rendah karbohidrat

3. Kurang gerak badan

4. Faktor keturunan (herediter)

Pasien Diabetes Mellitus tipe 2 mempunyai dua efek fisiologis. Sekresi insulin abnormal dan resistensi terhadap kerja insulin pada jaringan sasaran. Ada tiga fase normalitas. Pertama glukosa plasma tetap normal meskipun terlihat resistensi urin karena kadar insulin meningkat. Kedua, resistensi insulin cenderung menurun sehingga meskipun konsentrasi insulin meningkat, tampak intoleransi glukosa bentuk hiperglikemia.

Pada diabetes mellitus tipe 2, jumlah insulin normal, malah mungkin banyak, tetapi jumlah reseptor pada permukaan sel yang kurang. Dengan demikian, pada DM tipe 2 selain kadar glukosa yang tinggi, terdapat kadar insulin yang tinggi atau normal. Keadaan ini disebut sebagai resistensi insulin. Penyebab resistensi insulin sebenarnya tidak begitu jelas, tetapi faktor berikut ini turut berperan :

Baik pada DM tipe 1 atau 2, jika kadar glukosa dalam darah melebihi ambang batas ginjal, maka glukosa itu akan keluar melalui urine.

Komplikasi kronis :

·         Microangiopathy

ü Retinopathy diabeticum yang disebabkan karena kerusakan pembuluh darah retina. Ada dua klasifikasi dari retinopathy yaitu non-proliferative dan proliferative.

ü Nephropathy diabeticum yang ditandai dengan ditemukannya kadar protein yang tinggi dalam urine. Hal ini disebabkan adanya kerusakan pada glomerolus berupa penebalan glomerolus pada awalnya. Diabetic nephropathy merupakan faktor resiko dari gagal ginjal kronik.

ü Neuropathy diabeticum biasanya ditandai dengan hilangnya rasa sensorik terutama bagian distal diikuti dengan hilangnya reflex. Selain itu bisa juga terjadi poliradiculopathy diabeticum yang merupakan suatu sindrom yang ditandai dengan gangguan pada satu atau lebih akar saraf dan dapat disertai dengan kelemahan motorik. Biasanya self-limited dalam waktu 6-12 bulan.

·         Macroangiopathy

ü Coronary heart disease, dimana berawal dari berbagai bentuk dislipidemia, yaitu hipertrigliseridemia dan penurunan kadar HDL. Pada DM sendiri tidak meningkatkan kadar LDL, namun sedikit partikel LDL pada DM tipe 2 sangat bersifat atherogenik karena mudah mengalami glikasilasi dan oksidasi.

ü Cerebrovascular disease

ü Peripheral vascular disease dengan tanda klinis:

· Nyeri kaki bila berjalan dan hilang bila beristirahat.

· Perubahan warna pada kaki

· Nyeri otot pada kaki

· Kaki terasa dingin

· Kaki terlihat membiru (sianosis)

· Pulsasi lemah atau hilang

Patofisiologi.

Penyakit diabetes membuat gangguan/komplikasi melalui kerusakan pada pembuluh darah di seluruh tubuh, disebut angiopati diabetik. Penyakit ini berjalan kronis dan terbagi dua yaitu gangguan pada pembuluh darah besar (makrovaskular) disebut makroangiopati, dan pada pembuluh darah halus (mikrovaskular) disebut mikroangiopati. Bila yang terkena pembuluh darah di otak timbul stroke, bila pada mata terjadi kebutaan, pada jantung penyakit jantung koroner yang dapat berakibat serangan jantung/infark jantung, pada ginjal menjadi penyakit ginjal kronik sampai gagal ginjal tahap akhir sehingga harus cuci darah atau transplantasi. Bila pada kaki timbul luka yang sukar sembuh sampai menjadi busuk (gangren). Selain itu bila saraf yang terkena timbul neuropati diabetik, sehingga ada bagian yang tidak berasa apa-apa/mati rasa, sekalipun tertusuk jarum /paku atau terkena benda panas.6

Kelainan tungkai bawah karena diabetes disebabkan adanya gangguan pembuluh darah, gangguan saraf, dan adanya infeksi. Pada gangguan pembuluh darah, kaki bisa terasa sakit, jika diraba terasa dingin, jika ada luka sukar sembuh karena aliran darah ke bagian tersebut sudah berkurang. Pemeriksaan nadi pada kaki sukar diraba, kulit tampak pucat atau kebiru-biruan, kemudian pada akhirnya dapat menjadi gangren/jaringan busuk, kemudian terinfeksi dan kuman tumbuh subur, hal ini akan membahayakan pasien karena infeksi bisa menjalar ke seluruh tubuh (sepsis). Bila terjadi gangguan saraf, disebut neuropati diabetik dapat timbul gangguan rasa (sensorik) baal, kurang berasa sampai mati rasa. Selain itu gangguan motorik, timbul kelemahan otot, otot mengecil, kram otot, mudah lelah. Kaki yang tidak berasa akan berbahaya karena bila menginjak benda tajam tidak akan dirasa padahal telah timbul luka, ditambah dengan mudahnya terjadi infeksi. Kalau sudah gangren, kaki harus dipotong di atas bagian yang membusuk tersebut.6

Gangren diabetik merupakan dampak jangka lama arteriosclerosis dan emboli trombus kecil. Angiopati diabetik hampir selalu juga mengakibatkan neuropati perifer. Neuropati diabetik ini berupa gangguan motorik, sensorik dan autonom yang masing-masing memegang peranan pada terjadinya luka kaki. Paralisis otot kaki menyebabkan terjadinya perubahan keseimbangan di sendi kaki, perubahan cara berjalan, dan akan menimbulkan titik tekan baru pada telapak kaki sehingga terjadi kalus pada tempat itu.

Gambaran Klinis.

Gangren diabetik akibat mikroangiopatik disebut juga gangren panas karena walaupun nekrosis, daerah akral itu tampak merah dan terasa hangat oleh peradangan, dan biasanya teraba pulsasi arteri di bagian distal. Biasanya terdapat ulkus diabetik pada telapak kaki.

Proses makroangiopati menyebabkan sumbatan pembuluh darah, sedangkan secara akut emboli akan memberikan gejala klinis 5 P, yaitu:

a.Pain (nyeri).

b.Paleness (kepucatan).

c.Paresthesia (parestesia dan kesemutan).

d.Pulselessness (denyut nadi hilang).

e.Paralysis (lumpuh).

Bila terjadi sumbatan kronik, akan timbul gambaran klinis menurut pola dari Fontaine, yaitu 4 :

a.Stadium I ; asimptomatis atau gejala tidak khas (semutan atau geringgingan).

b.Stadium II ; terjadi klaudikasio intermiten.

c.Stadium III ; timbul nyeri saat istirahat.

d.Stadium IV ; berupa manifestasi kerusakan jaringan karena anoksia (ulkus).

Gangguan sensorik menyebabkan mati rasa setempat dan hilangnya perlindungan terhadap trauma sehingga penderita mengalami cedera tanpa disadari. Akibatnya, kalus dapat berubah menjadi ulkus yang bila disertai dengan infeksi berkembang menjadi selulitis dan berakhir dengan gangren.4

Gangguan saraf autonom mengakibatkan hilangnya sekresi kulit sehingga kulit kering dan mudah mengalami luka yang sukar sembuh. Infeksi dan luka ini sukar sembuh dan mudah mengalami nekrosis akibat dari tiga faktor. Faktor pertama adalah angiopati arteriol yang menyebabkan perfusi jaringan kaki kurang baik sehingga mekanisme radang jadi tidak efektif. Faktor kedua adalah lingkungan gula darah yang subur untuk perkembangan bakteri patogen. Faktor ketiga terbukanya pintas arteri-vena di subkutis, aliran nutrien akan memintas tempat infeksi di kulit.

Poluria, polidipsia dan penurunan berat badan

Kadar glukosa plasma : > 180 mg jdl---> gula akan diekskresikan ke dalam urine(glikogusria). Volume urine meningkat akibat terjadinya diuersis osmotik dan kehilangan air yang bersifat obligatorik pada saat yang bersarnaan (poliuria), kejadian ini selanjutnya akan menimbulkan dehidrasi (hiperosmolaritas), bertambahnya rasa haus dan gejala banyak minum (Polidipsia).

Glikosuria menyebabkan kehilangan kalori yang cukup besar (4.'1 kal bagi setiap gram karbohidrat yang diekskresikan keluar), kehilangan ini, kalau ditambah lagi dengan deplesi jaringan otot dan adiposa, akan mengakibatkan penurunan berat badan yang hebat kendati terdapat peningkatan selera makan (polifagia) dan asupan-kalori yang normal atau meningkat.

Sintesis protein akan menurun dalam keadaan tanpa insulin dan keadaan ini sebagian terjadi akibat berkurangnya pengangkutan asam amino ke dalam otot (asam amino berfungsi sebagai substrat glukoneogenik). Jadi, orang yang kekurangan insulin berada dalam keseimbangan nitrogen yang negatif. Kerja antilipolisi insulin hilang seperti halnya efek lipogenik yang dimiliknya, dengan demikian, kadar asam lemak plasma akan meninggi. Kalau kemampuan hati untuk mengakosidasi asam lemak terlampaui, maka senyawa asam β hidroksibutirat dan asam asetoasetat akan bertumpuk (ketosis). Mula mula penderita dapat mengimbangi pengumpulan asam organik ini dengan meningkatan pengeluaran CO2 lewat sistem respirasi, namun bila keadaan ini tidak dikendalikan dengan pemberian insulin, maka akan terjadi asidosis metabolik dan pasien akan meninggal dalam keadaan koma diabetik.

Daftar pustaka

Corwin , Elizabeth J. 2007. Buku Saku Patofisiologi. EGC: Jakarta

Noer, Prof.dr.H.M. Sjaifoellah, Ilmu Penyakit Endokrin dan Metabolik, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid I, Balai Penerbit FKUI, Jakarta, 2004. Hal 571-705.